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    藥物警戒快訊第7期(總第171期)

    日期:2017-07-31 09:36:00

    內容提要 

    加拿大評估列汀類降糖藥的心力衰竭風險 

    加拿大警示非那雄胺的肌肉相關潛在嚴重不良反應風險 

    加拿大發布富馬酸二甲酯腎損害潛在風險的評估結果 

    日本警示卡泊芬凈的嚴重皮膚反應風險 

    WHO關注列凈類降糖藥與生殖器瘙癢風險 

     

      

    加拿大評估列汀類降糖藥的心力衰竭風險 

    加拿大衛生部2017年6月15日發布信息,稱其對DPP-4抑制劑的心力衰竭風險進行了審查。這項審查是對美國食品藥品管理局(FDA)發布的一項風險通報的跟進,FDA稱沙格列汀和阿格列汀可能增加心力衰竭的風險,尤其是對于已經存在其他心力衰竭風險因素的患者。 

    DPP-4抑制劑又稱列汀類藥物,是授權在加拿大銷售的治療2型糖尿病的處方藥。這些藥物與適當的飲食療法和運動療法一并使用以控制血糖,也可與其他2型糖尿病治療藥聯合使用。目前,加拿大市場上有4種列汀類藥物:西他列汀、沙格列汀、利格列汀和阿格列汀。西格列汀是2008年在加拿大首次銷售的列汀類藥物。2015年DPP-4抑制劑處方約有480萬。 

    截至評估期間,加拿大衛生部共收到9例使用DPP-4抑制劑后出現心力衰竭的本地報告,其中8例報告中DPP-4抑制劑與心力衰竭之間可能存在關聯性,5例涉及西格列汀、2例涉及沙格列汀、1例涉及利格列汀。但是,這8例報告包括了可能導致心力衰竭的其他因素,因此難以確認DPP-4抑制劑在這些心力衰竭報告中的作用,尤其是在糖尿病患者心力衰竭發生率高于非糖尿病患者的情況下。 

    2008年,美國FDA要求所有降糖藥(包括DPP-4抑制劑)制造商開展更多的安全性研究,以評估心血管事件風險。3種DPP-4抑制劑(西格列汀、沙格列汀和阿格列汀)的研究已完成,加拿大衛生部已經進行了審查,而利格列汀的研究將于2019年完成。對于DPP-4抑制劑是否會使患者因心力衰竭而住院的風險升高,3項已完成研究的結果并不一致,一些研究發現了相關性,而其他研究未發現。這3項研究結果已被添加至西格列汀(2016年10月)、沙格列汀(2016年8月)和阿格列汀(2016年4月)的產品說明書中。 

    加拿大衛生部還審查了7篇已發表的文獻,這些文獻對有關DPP-4抑制劑與心力衰竭風險增高的研究結果進行了薈萃分析。有些研究發現了相關性,而有些未發現。大多數臨床試驗沒有或不能區分不同DPP-4抑制劑間相關的風險,因此無法判斷不同DPP-4抑制劑之間的風險是否存在差異。 

    在加拿大衛生部進行審查的同時,DPP-4抑制劑的制造商更新了產品說明書,以納入關于心力衰竭的風險信息。加拿大衛生部對此評估后認為,最近更新的DPP-4抑制劑產品說明書已經準確描述了心力衰竭的潛在風險。 

    (加拿大衛生部網站) 

      

      

    加拿大警示非那雄胺的肌肉相關潛在嚴重不良反應風險 

    2017年6月22日加拿大衛生部發布信息,稱在接受非那雄胺治療的患者中,觀察到潛在的肌肉相關的嚴重不良反應風險。非那雄胺在加拿大為處方藥,其5mg劑量用于治療和控制非癌性前列腺肥大(良性前列腺增生),并改善與該疾病相關的癥狀,1992年在加拿大上市;1mg劑量用于治療男性脫發(雄激素性脫發),1998年上市。 

    加拿大衛生部重點對非那雄胺的肌肉相關的嚴重不良事件潛在風險進行了安全性評估,如橫紋肌溶解(肌肉疼痛伴隨肌肉組織分解以及某些稱為肌酸激酶的肌蛋白升高)、肌病(伴隨疼痛和肌酸激酶升高的肌肉疾病)以及肌肉疾病如疼痛、無力、萎縮(消耗性)或強直。在本次評估中,加拿大衛生部共收到11份懷疑與使用非那雄胺相關的嚴重肌肉相關的不良反應報告,并對其中4例病例進行了進一步評估:1名患者在接受脫發治療期間發生肌病,1名良性前列腺增生患者報告肌肉疼痛,2名患者發生肌無力(1名用于治療脫發,另1病例用藥原因不明),這些患者中有3名患者在停用非那雄胺后恢復(第4例病例的結局未知)。在其余7份報告中,尚不能確認非那雄胺和不良反應之間的關聯性。文獻中還報導了3例與使用非那雄胺相關的肌肉相關的嚴重不良反應病例。1例報告肌痛的病例已排除,因為已知其他因素導致該疾病。其他2例病例報告了肌痛伴隨肌酶升高或使用非那雄胺治療男性脫發后發生了橫紋肌溶解。這些患者均在停用非那雄胺后恢復。世界衛生組織藥物不良反應數據庫中有508份懷疑與使用非那雄胺相關的嚴重肌肉相關不良反應報告,大部分為萎縮、無力、肌痛以及突然、強烈的肌收縮(痙攣),但尚無足夠的信息得出非那雄胺可導致肌肉相關不良反應的結論。 

    加拿大衛生部在上述評估后得出結論,不排除使用非那雄胺導致的肌肉相關的嚴重不良反應風險的相關性。目前,非那雄胺的產品信息不包括肌肉相關的嚴重不良反應的潛在風險,建議制造商更新含非那雄胺藥物的產品信息,以告知該潛在風險。 

    (加拿大衛生部網站) 

      

    加拿大發布富馬酸二甲酯腎損害潛在風險的評估結果 

    2017年6月15日,加拿大衛生部發布信息,公布了對多發性硬化癥治療藥物富馬酸二甲酯的腎損害潛在風險的評估結果。多發性硬化癥是一種日益惡化的疾病,作用機制為免疫系統攻擊神經髓鞘,從而阻斷了大腦和脊髓與身體其余部分之間的神經信號傳遞。 

    富馬酸二甲酯(Tecfidera)是一種治療復發緩解型多發性硬化癥的藥物,于2013年4月在加拿大上市,為口服給藥的膠囊劑,以處方藥進行管理。富馬酸二甲酯有助于減少疾病復發次數,并減緩由多發性硬化引起的身體問題。 

    加拿大衛生部在常規監測時收到5份使用富馬酸二甲酯導致潛在嚴重腎損傷(如脫水或腎臟本身損傷)加拿大本地報告。其中3份報告的信息不足以證實腎損傷,另外2份報告中(1份報告為死亡結局)富馬酸二甲酯與腎損傷可能相關,但其他風險因素(并用藥物和脫水)也可以解釋這種相關性。 

    加拿大衛生部隨后對生產企業收到的41份因使用富馬二甲酯引起嚴重腎損傷的境外報告進行了評估,評估時重點關注腎臟本身或無其他可能引起腎損傷的藥物或疾病。經過評估發現41份境外報告中有40份被排除,另外1例報告描述了通過活檢證實的腎損傷。雖然上述病例富馬酸二甲酯和腎損傷可能相關,但正在使用的另一種藥物也可以解釋這種相關性。同時,科學文獻檢索中也未發現有使用富馬酸二甲酯患者發生腎損害的病例報告。 

    加拿大衛生部審查后得出結論,目前幾乎沒有證據表明腎損傷是由使用富馬酸二甲酯引起的。本次審查的結果已反映在產品信息中。加拿大衛生部將繼續監測富馬酸二甲酯的安全性。 

                                                  (加拿大衛生部網站) 

      

    日本警示卡泊芬凈的嚴重皮膚反應風險 

    2017年4月20日,日本衛生部、勞工和福利部(MHLW)以及藥品和醫療器械管理局(PMDA)宣布更新卡泊芬凈的藥品說明書,將中毒性表皮壞死松解癥(TEN)和眼-粘膜-皮膚綜合征(Stevens-Johnson綜合征)作為臨床顯著不良反應納入產品說明書中。卡泊芬凈主要用于治療疑似由真菌感染引起的發熱性中性粒細胞減少以及治療念珠菌或曲霉菌引起的真菌感染。此次更新是繼收到來自日本和其他國家接受卡泊芬凈治療的患者發生TEN和/或Stevens-Johnson綜合征的病例,以及公司修訂了核心數據表(CCDS)且美國和歐洲修訂了藥品說明書之后進行的。 

    (WHO Pharmaceuticals Newsletter No. 3, 2017 . 23) 

      

      

    WHO關注列凈類降糖藥與生殖器瘙癢風險 

    《世界衛生組織藥物通訊》2017年第3期對鈉葡萄糖協同轉運蛋白-2(SGLT-2)抑制劑與生殖器瘙癢的風險信號進行了關注。 

    SGLT-2抑制劑是一類相對較新的口服降糖藥(即列凈類降糖藥),用于單獨治療或與其他藥物聯合治療2型糖尿病。目前已上市的這類藥物有三種:達格列凈、卡格列凈和恩格列凈。生殖器部位發生瘙癢是此類藥物的常見的一般不良反應,在藥品批準上市時便已經確認。WHO藥品不良反應監測中心(UMC)與荷蘭藥物警戒中心(Lareb)2016年10月進行的聯合信號檢測發現,VigiBase(WHO個例安全性報告全球數據庫)報告顯示患者經常因該不良反應停用列凈類藥物。 

    一名患有2型糖尿病和高血壓的71歲女性患者在接受恩格列凈治療后約1個月出現了膀胱炎,此外,這名患者還發生了鵝口瘡,出現泌尿生殖區灼熱、發紅、水皰,以及發生低血糖等非嚴重事件,患者5天內瘙癢加劇至無法耐受。膀胱炎的治療使用了抗生素和抗真菌軟膏;泌尿生殖區癥狀的治療使用了某種軟膏但效果不佳,又使用了含有少量可的松的軟膏輕度緩解了癥狀。患者停止了恩格列凈的使用。另一名60歲女性患者在接受達格列凈治療時發生重度瘙癢、疼痛、生殖區發紅且無法坐立。患者被診斷為念珠菌感染,并接受了抗真菌軟膏治療。抗真菌軟膏未改善癥狀,患者對事件的應對措施是“自行”停用達格列凈。 

    SLGT-2抑制劑通過抑制腎臟葡萄糖重吸收從而促進葡萄糖從尿中排泄而發揮作用。研究表明SGLT-2抑制劑對降低血糖水平有良好作用,還能降低血壓并減輕體重。由于藥物的作用與胰島素分泌和胰島素作用無關,因此其另一個益處是低血糖的風險較低。然而也正是因為該作用機制,SLGT-2抑制劑的主要安全性問題之一是尿液中高水平葡萄糖導致生殖器感染風險增加。該安全性問題非常常見,在臨床試驗中已觀察到并對其特征進行了充分描述。生殖器感染大部分為真菌感染,表現為女性霉菌性陰道炎和男性霉菌性龜頭炎。估計此類感染影響5~10%使用SGLT-2抑制劑的患者,更常見于絕經前女性、有生殖器感染病史的患者和肥胖患者。無證據表明生殖器感染發生率與臨床試驗中觀察到的糖尿量之間存在相關性。此外,在治療的前幾個月感染發生率最高。 

    截至2016年11月6日,VigiBase中檢索到達格列凈、卡格列凈和恩格列凈總計99例個例安全性報告,包括MedDRA首選術語“生殖器瘙癢”。收到的達格列凈、卡格列凈和恩格列凈相關生殖器瘙癢報告分別為48例(48.5%)、31例(31.3%)和20例(20.2%)。患者67.7%為女性,28.3%為男性。40.4%的報告來自美洲,36.4%來自歐洲,23.2%來自亞洲。報告最常見的MedDRA 首選術語為生殖器灼熱感(9.1%)、尿頻(7.1%)和排尿困難(5.1%)。23例報告來自消費者或非醫療保健專業人員,其中8例歸類為“嚴重”;25例報告來自醫生,均未歸類為“嚴重”。此外,54例(54.5%)報告記錄列凈類藥物于發生不良反應后被停用。 

    列凈類產品特征概要指出,大多數生殖器感染為輕度至中度,僅極少導致停藥。患者用藥須知中指出,生殖器感染為常見至非常常見,表現為刺激感、瘙癢、異常分泌物或異味,未提供患者需因感染就診的指導信息。 

    關于該信號的目的是強調某些事件在臨床試驗背景中可能被描述為非嚴重,但可能在上市后期間表現為嚴重事件,對患者生活質量的影響程度大到使患者必須停藥。建議藥品生產企業有必要對如何處置這些事件提供更多指導,以確保從那些用藥獲益的患者能夠保持其依從性。 

    (WHO Pharmaceuticals Newsletter No. 3, 2017 . 23)

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